南京大学模式动物研究所的石云课题组和万国强课题组在《Cell Reports》上联合发表了题为"The Cation Channel TMEM63B Is An Osmosensor Required for Hearing"（正离子通道TMEM63B是听觉必须的渗透压感受器）的重要研究论文。
       
       低渗胁迫引起溶胀活化的非选择性阳离子通道（NSCC）的激活，这导致Ca2 +依赖性调节体积减少（RVD）和细胞体积的适应性维持；但是，对渗透敏感性NSCC的分子身份仍然不清楚。在这里，科研人员确定了TMEM63Bas是由低渗应激激活的渗透敏感性NSCC。TMEM63B丰富了内耳感觉毛细胞。TMEM63B的基因删除导致外毛细胞（OHC）坏死和进行性听力损失。从机制上讲，TMEM63B通道介导了低渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）诱导的Ca2 +流入，从而激活了维持OHC形态所需的依赖Ca2 +的K +通道。这些发现表明，TMEM63B是哺乳动物内耳的渗透传感器，是介导Ca2 +依赖性RVD的长期寻找的阳离子通道





       TMEM63B敲除导致小鼠耳聋。A.听力脑干反射（ABR）在TMEM63B敲除的小鼠完全缺失，表明小鼠没有听力。B. 在TMEM63B敲除的小鼠耳蜗，外毛细胞大量丢失。C.这些外毛细胞死于程序性死亡，RIP3信号表明necroptosis细胞死亡途径激活。D.在给与微弱的低渗处理时（从300mOsm/L降到285mOsm/L）时，正常外毛细胞形态维持不变。而TMEM63B敲除的细胞快速膨胀变圆。E. 正常外毛细胞在低渗处理时，胞内钙信号增强，敲除细胞胞内钙信号不变。




       TMEM63B保护听觉外毛细胞的机制示意图。Tmem63b基因敲除小鼠对声音完全没有反应。它们耳蜗内外毛细胞全部丢失，原因是缺少TMEM63B后，外毛细胞会持续膨胀，形态无法维持。
     
       渗透压力代表了一种生物对抗的非生物挑战。对于大多数哺乳动物细胞，质膜对水的渗透性很高。渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）的变化分别导致水流入或流出，导致细胞肿胀或收缩。对渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）和细胞体积调节的适当响应对于细胞功能和生存能力至关重要。在细胞内渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）升高或细胞外渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）降低引起的低渗压力下，短暂溶胀的细胞可以通过KCl，有机渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）和渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）专用水的流出来重新调节其体积，这一过程称为调节体积减小（RVD）。RVD是基础细胞机制，在许多生理过程中起重要作用，例如跨上皮运输，细胞增殖，细胞迁移和程序性细胞死亡，K +或Cl_外排对于RVD至关重要。在某些组织中，RVD涉及直接激活拉伸激活的两孔结构域K +通道或由LRRC8家族组成的溶胀激活的Cl_通道。在许多细胞类型中，RVD取决于拉伸激活的非选择性阳离子通道（NSCC）的激活。这些阳离子通道介导Ca2 +的流入，进而激活Ca2 +活化的K +通道（KCas）和/或Ca2 +活化的Cl_通道（CACC）。这些通道对单价和双价阳离子都显示出相当大的渗透性，并且可以被微摩尔浓度的Gd3 +阻滞。但是，这些NSCC的身份尚不清楚。TRP通道是最可能的候选者，因为已知多种TRP在重组系统中被细胞肿胀或渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）激活。TRPV1和TRPV4通道也被提议用作下丘脑的渗透压传感器，对感知和调节系统渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）很重要。然而，对于大多数细胞和组织，尚不清楚体内渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）是由TRP通道介导还是由尚未鉴定的NSCC介导。
       
        最近，拟南芥中高渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）诱导的[Ca2 +] i增加1（OSCA1）减少是一种渗透敏感性阳离子通道，可调节水的蒸发和根系生长，以应对高渗胁迫，OSCA通道及其哺乳动物的成员orthologsTMEM63通道也被称为机械敏感阳离子通道;然而，TMEM63通道的体内生理功能仍然未知。在这项研究中，科研人员发现TMEM63家族通道被低渗应激激活并介导Ca2 +流入转染细胞中。使用基因敲入和敲除小鼠，科研人员发现TMEM63B在内耳毛细胞中高度表达，而TMEM63B的缺失会导致成人严重OHC坏死和完全耳聋。TMEM63B缺陷型OHCs也未能表现出低渗应激下的RVD和Ca2 +流入，这表明TMEM63B通道是听力所需要的内耳OHCs的长期渗透性NSCCs。
       
        在这项研究中，科研人员提供了体外和体内的证据，表明TMEM63B是介导RVD的NSCC和对哺乳动物听力必不可少的渗透压（摩尔浓度渗透压，摩尔渗透压）。首先，TMEM63B及其家族同源物被低渗应激和中度选择性阳离子电流高度激活。其次，TMEM63B在哺乳动物的内耳毛细胞中表达并调节OHC中的RVD。最后，TMEM63B是OHC生存和听觉小鼠所必需的。

        总之，科研人员已将TMEM63B确定为介导Ca2 +依赖的RVD的溶胀激活的NSCC，并揭示了其在听力中的关键功能。除了内耳中的OHC外，低渗应激还可以在许多其他细胞类型（包括平滑肌，内皮，毛细血管，淋巴细胞和肝细胞）中诱导伸展或溶胀激活通道（SSAC）的流动。但是，尚不清楚这些组织中SSAC的分子身份。有趣的是，TMEM63B和TMEM63A在许多组织中广泛表达，包括中枢神经系统，心脏，肝脏，肾脏，胃和肠道，这些器官被提议表现出渗透敏感性。在这些器官中，TMEM63A / B通道是否作为渗透传感器起作用，有待进一步研究。(该文章来源于网络，如有侵权请联系我司删除。)